Скачать (10,1 Кб)

Загрязнения - адаптация - уродства

Доктор медицинских наук Ю. С. РОТЕНБЕРГ
Химия и Жизнь №6, 1983 г., с. 52-55

ЭПИДЕМИЯ УРОДСТВ

В 1981 году в журнале "Иностранная литература" была напечатана повесть итальянской писательницы Лауры Конти "3аяц с лицом девочки" - страшная полудокументальная история о трагедии, постигшей жителей местности Севезо, вблизи Милана. Здесь в результате аварии на химическом заводе произошел выброс 2,3,7,8-тетрахлордибензо-п-диоксина (или просто диоксина, как его называют для краткости), побочного продукта, образующегося в ходе синтеза одного из самых распространенных гербицидов - 2,4,5-трихлорфеноксиуксусной кислоты (2,4,5-Т).

Диоксин - одно из самых ядовитых небелковых соединений искусственного происхождения, даже ничтожная его примесь чрезвычайно опасна, и готовый гербицид тщательнейшим образом от него очищают. Вот этот отброс производства и обрушился на жителей Севезо. Сотни человек погибли, среди оставшихся в живых невиданно (в 7 раз!) возросла заболеваемость раком. Но этого мало: катастрофа наложила свою печать и на еще не родившихся детей, потому что диоксин обладает к тому же и сильным тератоген-ным действием, то есть способностью вызывать нарушения внутриутробного развития плода. Долго еще будут жить рожденные в Севезо люди с заячьей губой и волчьим нёбом, с недоразвитыми конечностями, с тяжелыми нарушениями нервной деятельности. Угроза для будущего поколения была столь велика и реальна, что сам папа римский разрешил аборты женщинам, ставшим жертвами катастрофы, - беспрецедентный случай в католической Италии.

А история с талидомидом? На улицах городов ФРГ, Канады, Англии до сих пор можно встретить коляски, где сидят или лежат беспомощные жертвы этого препарата, который широко прописывали беременным женщинам во многих западных странах и который тоже, как оказалось, обладает тератогенным действием. По самым скромным подсчетам, за 2-3 года, прошедшие от начала широкого применения талидомида до его запрещения, родилось 7-10 тысяч детей с тяжелейшими пороками развития.

Но еще страшнее то, что постоянно растет число случаев рождения детей с не столь резко выраженными пороками развития, которые невозможно связать с действием того или иного определенного тератогена. В литературе отсутствует сколько-нибудь полная статистика на этот счет, но даже отрывочные данные по отдельным странам и регионам Земли не могут не вызывать беспокойства. В развитых индустриальных странах Запада частота рождения детей с различными нарушениями развития составляет от 3,5 до 7% и имеет постоянную тенденцию к повышению. Так, по последним данным, в США более 5% жизнеспособных новорожденных имеют или серьезные анатомические дефекты, или грубые функциональные расстройства, а еще около 2,5% рождаются с дефектами, несовместимыми с жизнью. Рождение неполноценных детей сегодня уже превратилось в серьезную общечеловеческую проблему.

ТЕРАТОГЕНЫ В ОКРУЖАЮЩЕЙ СРЕДЕ

В чем же причины рождения детей с пороками развития? Есть все основания, чтобы с достаточной уверенностью ответить: одна из таких причин - изменение химического состава окружающей человека среды.

Сегодня уже известно несколько десятков соединений с четко установленной тератогенной активностью, которая обычно сочетается с эмбриотоксичностью, то есть со способностью вызывать гибель плода в материнской утробе. Это уже упоминавшиеся талидомид и диоксин, тестостерон, свинец, хлоропрен, ртуть, этиленимин, бензол, многие пестициды, сероуглерод, некоторые противораковые и противодиабетические средства, даже витамин D. Общеизвестно тератогенное и эмбриотоксическое действие этанола (помните мальчика, который "до трех лет головку не держал", в кинофильме "Доживем до понедельника"?).

Все эти вещества здесь намеренно перечислены без всякого порядка и системы, чтобы отчетливее проявилось отсутствие видимой связи между их химической структурой и тератогенной активностью. Действительно, в списке фигурируют органические соединения и металлы, лекарства и пестициды. Число и разнообразие тератогенов непрерывно растет. По имеющимся данным, их сегодня больше 500.

Почему же такие разные вещества оказывают губительное действие на развивающийся плод? О механизмах их действия известно, к сожалению, немного. Некоторая ясность (или по крайней мере иллюзия ее) существует лишь для ограниченного круга соединений. Талидомид, по-видимому, нарушает обмен глутаминовой кислоты. Противораковые препараты нарушают процессы деления любых быстро делящихся клеток и, следовательно, эмбриональных тоже. Алкилирующие соединения связываются с нуклеиновыми кислотами. По существу, это все. А бензол? А ацетон или этанол (между прочим, естественные продукты реакций, происходящих в здоровом организме)? Удовлетворительного объяснения нет.

Подчеркнем сразу, что речь идет здесь не о ярко выраженных отравлениях материнского организма, которые тоже могут приводить к аномалиям развития или к гибели плода. Нет, мы имеем в виду лишь те эффекты, которые проявляются при воздействии очень малых доз химических агентов, когда никаких проявлений отравления ожидать не приходится. Отметим и еще один важный факт: разнообразные нарушения развития у детей могут наблюдаться (и наблюдаются!) при действии тератогенных веществ не на мать, а на отца, что очень хорошо известно, в частности, применительно к алкоголю. Это тоже свидетельствует о том, что дело отнюдь не сводится к непосредственному влиянию тератогена на развивающуюся яйцеклетку или плод. Сложность проблемы в том и состоит, что механизм его действия, очевидно, должен быть достаточно универсальным, чтобы объяснить и огромное разнообразие химической структуры активных в этом отношении веществ, и широкий спектр наблюдаемых и в эксперименте, и в клинике пороков развития, и уже упомянутое действие через посредство не только матерей, но и отцов.

АДАПТАЦИЯ: НОВЫЕ БЕЛКИ

Отвлечемся на время от аномалий развития и обратимся к проблеме, не имеющей на первый взгляд никакой связи с химическим тератогенезом, а именно к проблеме меж- и внутривидовых скрещиваний. Заметим сразу, что автор не специалист в этой области (тем приятнее ему поговорить на эту тему), и поэтому подавляющее большинство приведенных ниже примеров прямо заимствовано из вышедшей в 1980 г. книги известного советского эколога академика С. С. Шварца "Экологические закономерности эволюции".

Рассматривая проблему видообразования, Шварц отмечает, что "подвиды одного вида скрещиваются и дают вполне плодовитое потомство. Виды или бесплодны (при скрещивании - Ю. Р.), или дают потомство не вполне плодовитое". И действительно, общеизвестно, например, что в результате скрещивания осла с кобылицей или жеребца с ослицей рождаются мулы или лошаки - животные очень полезные, но, увы, бесплодные. Что же касается, скажем, скрещивания представителей семейства собачьих с кошачьими, то оно вообще не удается.

Однако для темы этой статьи наибольший интерес представляют приводимые Шварцем примеры, из которых следует, что разнообразные нарушения фертильности (плодовитости) нередки и внутри одного вида - в тех случаях, когда скрещиваемые особи адаптированы к различным условиям существования. Анализируя огромный фактический материал, Шварц убедительно показывает, что гибридизация особей одного вида, относящихся к популяциям, адаптированным к разным природным условиям (горы - равнины, полярные - тропические районы, сухой - влажный климат), приводит к высокой смертности потомства, к высокой заболеваемости его злокачественными опухолями и к другим неблагоприятным последствиям - в том числе и к возникновению аномалий развития!

Очень важно, что это наблюдается практически на всех ступенях эволюционной лестницы - от растений до млекопитающих. Так, при гибридизации популяций леопардовой лягушки, обитающей в холодных и теплых районах, смертность потомства достигает 100%; в Альпах горные формы полевок не скрещиваются с равнинными; обитающие в теплых и холодных водах популяции рыб из рода Xipho-phorus (к которому относятся меченосцы и пецилии) дают бесплодное потомство...

В чем же причина такой явной разобщенности различных популяций одних и тех же видов? Шварц предполагает - и с ним трудно не согласиться,- что "основу различий близких видов животных составляют биохимические отличия, определяющие специфику их взаимосвязи с внешней средой". Действительно, разные условия среды обитания приводят не только к явным морфофункциональным различиям между популяциями, но и к существенным отличиям их на клеточном, субклеточном и молекулярном уровнях, что и лежит в основе так называемой биохимической адаптации.

Главный путь такой адаптации - появление новых форм белков, прежде всего ферментов, которые, в отличие от исходных форм, имеют иной оптимум рН и температуры, отличаются от них своим сродством к субстратам, аминокислотным составом и т. д. (При этом способность вырабатывать новые формы белков далеко не всегда передается по наследству - это происходит лишь в тех случаях, когда подвергаются мутациям гены половых клеток; во всех же остальных случаях,- а их, разумеется, подавляющее большинство,- приобретенные свойства потомству не передаются.)

Новые формы белков, о которых идет речь, - это, по существу, изоферменты, которым была посвящена обстоятельная статья Л. И. Корочкина в № 8 "Химии и жизни" за прошлый год. Из приведенных в этой статье фактов следует, например, что изменение ферментного спектра лактатдегидрогеназы играет чрезвычайно важную роль в процессе эволюционно запрограммированной адаптации эмбриона к жизни вне тела матери: в тканях эмбриона преобладает "медленная" форма фермента, лучше работающая в условиях недостатка кислорода, а в тканях взрослого организма - "быстрые" фракции, требующие обильного кислородного снабжения.

В последнее десятилетие все чаще появляются данные, свидетельствующие о том, что молекулярным механизмам, связанным с изменением свойств отдельных ферментативных белков, принадлежит важная роль и в адаптации к химическим факторам среды. Так, совершенно достоверно установлено, что поступление в организм практически любых химических соединений вызывает ответный синтез соответствующих ферментов, нужных для их биотрансформации. Подчеркнем, что речь идет именно о наработке новых молекул ферментных белков, а не об активации уже существующих: это многократно доказано.

Это явление, получившее название субстратной индукции, лучше всего изучено применительно к так называемым неспецифическим микросомальным оксидазам - системе ферментов, связанных с цитохромом Р-450. (О таких ферментах, главная функция которых - переработка чужеродных веществ, попадающих в организм, подробно говорилось в статье "Принцип Митридата, или Как приспособиться к загрязнению среды", напечатанной в № 12 "Химии и жизни" за 1980 год.) К наиболее активным индукторам микросомальных оксидаз относятся различные фармакологические препараты, многие канцерогены, хлорированные бифенилы, в том числе и уже упоминавшийся диоксин, который в изолированных клетках печени вызывает синтез новых молекул цитохрома Р-450 и связанных с ним ферментов уже в гомеопатическом разведении 10-14 М.

Для нас, однако, в данном случае важен не сам факт субстратной индукции, то есть увеличения количества ферментов, нормально присутствующих в клетке, а биосинтез новых их форм, а также появление совершенно новых ферментов, в которых эволюция ранее не нуждалась. Например, недавно было установлено, что у животных, подвергнутых длительному воздействию малых концентраций ртути или свинца, в клетках крови появляются ранее не определявшиеся формы фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

А вот еще один любопытный факт: уже более десяти лет назад был обнаружен новый интересный класс белков - металлотионеины, содержащие необычно много серы в виде сульфгидрильных (тиоловых) групп. Основная функция их - связывание высокотоксичных металлов с образованием меркаптидов. Поступающие в организм ртуть, кадмий, медь, цинк запускают биосинтез этих удивительных белков, причем каждый металл стимулирует синтез своего специфичного к нему металлотионеина.

ЦЕНА АДАПТАЦИИ - НЕСОВМЕСТИМОСТЬ!

Но появление новых форм белков влечет за собой не только изменения ферментативных потенций организма, но и - совершенно естественно - изменение его иммунологического профиля, поскольку каждая белковая молекула обладает своими, строго индивидуальными антигенными свойствами. В то же время антигенные свойства белков потомства определяются генетически, их не могут затронуть адаптивные изменения в родительском организме, происходящие на уровне соматических клеток. И весьма вероятно, что в результате такой биохимической адаптации матери может возникнуть тканевая несовместимость между ее адаптированным организмом и неадаптированным плодом, которая должна приводить к иммунологической атаке на плод. А это не может не вызвать нарушений в его развитии - подобно тому, как возникают подобные аномалии у новорожденных, родители которых различаются по резус-фактору крови (правда, здесь нужно оговориться, что аналогия эта не совсем полная: наличие или отсутствие резус-фактора детерминировано генетически, мы же говорим о ненаследственных, благоприобретенных изменениях иммунологического статуса организма). Естественно, что различный уровень подобной антигенной перестройки повлечет за собой и разную степень нарушений - от легких отклонений до грубых аномалий.

Возможно, именно антигенной несовместимостью и могут быть объяснены описанные выше нарушения плодовитости и развития потомства у животных, адаптированных к различным условиям среды. Такая же несовместимость может наблюдаться и у человека. Настоящая статья и представляет собой попытку сформулировать гипотезу, согласно которой рост нарушений фертильности, и в частности пороков развития у детей, не что иное, как результат все более часто встречающихся изменений иммунного статуса родителей вследствие их адаптации к возрастающему химическому загрязнению окружающей среды.

У рассматриваемой проблемы есть и еще один важный аспект. По данным Всемирной организации здравоохранения, около 20% населения развитых стран мира страдают от тех или иных форм аллергических заболеваний - от сравнительно безобидного (хотя и малоприятного) сенного насморка до тяжелой бронхиальной астмы. При этом специфический аллерген, то есть фактор, вызвавший сенсибилизацию организма, удается выявить далеко не всегда, а точнее, всего лишь в 1 5-30% всех случаев аллергий. Так может быть, по крайней мере в части случаев такого специфического аллергена просто нет, а есть те самые адаптивные изменения, о которых шла речь выше? Если такое предположение подтвердится, это будет означать необходимость совершенно новых подходов к профилактике и лечению аллергических заболеваний.

ВЫХОД МОЖЕТ БЫТЬ НАЙДЕН

Значит ли все вышесказанное, что человечество обречено платить столь тяжелую дань за адаптацию к изменившейся среде? Думаю, что положение не так уж безнадежно.

Сейчас во всем мире, и в первую очередь в нашей стране, идет интенсивная борьба за улучшение качества окружающей среды. Ужесточаются требования к установлению предельно допустимых концентраций новых химических соединений, понижаются многие существующие ПДК, усиливается контроль за соблюдением гигиенических норм, все шире применяются безотходные и малоотходные технологические процессы. Можно надеяться, что все это приведет к уменьшению химического загрязнения среды, а значит, и к снижению интенсивности адаптационных процессов, приводящих к столь печальным последствиям.

В качестве же временной меры уже сейчас можно говорить о прогнозировании появления детей с пороками развития, основанном на диагностике иммунологического статуса родителей. В нашей стране давно существует и с каждым годом получает все более широкое развитие сеть генетических консультаций, куда могут обращаться будущие родители. Правда, сегодня эти консультации предсказывают лишь вероятность появления у потомства наследственных дефектов; однако можно и расширить функции таких консультаций, перейти и к оценке иммуносовместимости родителей. Возможно, здесь найдут применение те методы, без помощи которых уже сейчас не производится ни одна операция по трансплантации органов; нельзя исключить и появления совершенно новых подходов: не зря иммунология и иммунохимия относятся к наиболее бурно развивающимся отраслям биологии и медицины. В частности, в практике работы подобных консультаций может быть использован и такой твердо установленный в последние годы факт. Выяснено, что развитие адаптации человека и животных к факторам окружающей среды, в том числе и к факторам химическим, имеет ярко выраженный фазовый характер. Вот лишь два примера. Как показали многочисленные работы врачей-профпатологов, основанные на анализе огромного статистического материала по общей (то есть не связанной непосредственно с производственными вредностями) заболеваемости рабочих химических предприятий, она подчиняется четкой закономерности. В течение первых нескольких лет работы общая заболеваемость растет; но через 3-5 лет она снижается и на этом низком уровне, не превышающем, как правило, уровня заболеваемости контрольных групп населения, может оставаться очень долгое время.

С другой стороны, в экспериментах на животных, подвергнутых длительному воздействию низких концентраций мутагенов, удается наблюдать периодически возникающие и затем вновь исчезающие нарушения хромосомного аппарата клеток. В применении к прогнозированию нарушений фертильности, связанных с процессами адаптации, это означает, что в каждом данном случае могут существовать благоприятные и неблагоприятные для продолжения рода периоды. Учитывая это обстоятельство, врачи смогут давать будущим родителям более эффективные рекомендации...

Сейчас пока еще трудно предвидеть, какие именно подходы позволят наиболее успешно преодолевать те неблагоприятные последствия адаптации, о которых говорилось в статье. Но, так или иначе, человечество, надо полагать, справится и с этой проблемой.